将 Navitoclax 加入达拉非尼/曲美替尼旨在提高 BRAF+ 转移性黑色素瘤靶向疗法的疗效

2023-09-04 20:20

Zeynep Eroglu 医学博士解释了在达拉非尼加曲美替尼治疗 BRAF V600 突变转移性黑色素瘤患者时加入 navitoclax 的理由,重点介绍了 CTEP-P9466 试验的方法和结果,并阐述了这项研究对这一患者群体的意义。

医学博士 Zeynep Eroglu 表示,由于免疫疗法或免疫疗法后出现疾病进展的转移性黑色素瘤患者可选择的治疗方案有限,因此探索如何通过 BRAF 靶向疗法改善 BRAF V600 突变转移性疾病患者的治疗效果仍是一个值得关注的领域。

CTEP-P9466 2 期试验(NCT01989585)达到了一个共同主要终点,即在达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)的联合治疗中添加 navitoclax 提高了 BRAF V600 突变转移性黑色素瘤患者的完全应答率 (CR) 与历史对照组的比较。不过,该研究的另一个共同主要终点是接受三联疗法治疗的患者与单独接受达拉菲尼和曲美替尼治疗的患者的最大肿瘤缩小率,但该终点并未达到。

在2023年ASCO年会上公布的2期试验结果显示,接受dabrafenib加曲美替尼和navitoclax治疗的患者(n = 25)的总反应率(ORR)为84%,而接受dabrafenib加曲美替尼单药治疗的患者(n = 25)的总反应率(ORR)为80%。此外,接受三联疗法治疗的患者CR率为20%,部分应答(PR)率为64%。二联疗法的CR率和PR率分别为16%和64%。

接受达拉非尼+曲美替尼和纳维替尼治疗的患者,中位最大肿瘤缩小率为-68.8%(最小值为-2.1%;最大值为-100%),而接受三联疗法治疗的患者中位最大肿瘤缩小率为-63.1%(最小值为6.7%;最大值为-100%)。

"归根结底,我们仍然认为 BRAF 靶向疗法在黑色素瘤中仍有用武之地。Eroglu在接受OncLive®采访时说:"探索这些联合疗法以改善转移性疾病患者的预后仍然很有价值。

在采访中,Eroglu解释了在达拉非尼加曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者时加入navitoclax的理由,强调了CTEP-P9466试验的方法和结果,并描述了这项研究对这一患者群体的意义。

Eroglu 是莫菲特癌症中心皮肤肿瘤科的肿瘤内科医生,也是佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫萨尼医学院肿瘤科学系的助理教授。

OncLive:目前对转移性黑色素瘤患者使用 BRAF 靶向疗法的情况了解多少?

Eroglu:达拉非尼加曲美替尼是一种BRAF/MEK抑制剂联合疗法,2013年获得FDA批准,用于治疗[携带]BRAFV600突变的晚期黑色素瘤患者。根据早期研究,该联合疗法的客观反应率约为 70%,[一线治疗]CR 率约为 10%至 15%,中位无进展生存期[PFS]约为11 至 12 个月。然而,BRAF 靶向治疗药物越来越多地用于一线免疫疗法[进展后]的二线或晚线治疗;靶向治疗在[二线]治疗中可能不那么有效。

据[3期DREAMseq试验(NCT02224781)]报告,在既往免疫疗法进展后服用达拉非尼/曲美替尼,肿瘤反应率较低,PFS也较低。然而,靶向治疗研究的长期随访显示,5 年 PFS 率约为 20%。因此,我们相信有一部分患者可以从 BRAF 靶向疗法中长期获益。鉴于一线免疫疗法[进展]后转移性黑色素瘤的选择有限,尝试用 BRAF 靶向疗法改善疗效可能仍有价值。

启动 CTEP-P9466 研究的理由是什么?

我们对这项研究的假设是[]靶向细胞凋亡与 BRAF 靶向疗法联合使用可改善转移性黑色素瘤患者的预后。我们从临床前研究中了解到,BRAF/MEK抑制剂的促凋亡活性总体上不高,但仍存在残余的抗凋亡机制。我们认为,提高疗效的一种方法是使用能降低BRAF/MEK 抑制剂诱导凋亡阈值的药物。

navitoclax就是这样一种药物,它是一种抗凋亡BCL2成员蛋白的小分子抑制剂。动物模型显示,与单独使用 BRAF/MEK 抑制剂治疗相比,在 BRAF/MEK 抑制剂中加入 navitoclax 会加深肿瘤反应,增加肿瘤凋亡,延缓病情进展。

CTEP-P9466的第一阶段[部分评估]达拉非尼加曲美替尼和纳维他克治疗BRAF突变实体瘤患者。这项研究由马萨诸塞州总医院的医学博士瑞安-沙利文(Ryan Sullivan)领导,通过美国国家癌症研究所的实验治疗临床试验网络(ETCTN)进行。该第一阶段研究共有 25 名患者参加,并确定了第二阶段的推荐剂量 [RP2D]。它是达拉菲尼和曲美替尼的标准剂量,加上每天225毫克的纳维替尼(navitoclax),并单独使用纳维替尼1周。随后,在2019年,该研究的2期部分通过ETCTN启动,在14个中心开放。该 2期研究的数据已在 2023 年 ASCO 年会上公布。

您能详细介绍一下 2 期试验的设计吗?

[试验包括]BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者,这些患者既往可能接受过任何治疗,但既往接受过BRAF抑制剂的除外。50名患者被1:1随机分配到达拉非尼和曲美替尼加navitoclax[RP2D]与标准达拉非尼加曲美替尼的三联疗法中。患者按肿瘤负荷[<100毫米 vs ≥100毫米]进行分层。在入组的50名患者中,64%为IV期黑色素瘤,68%曾接受过免疫疗法,50%在基线时乳酸脱氢酶升高。

2023 年 ASCO 年会上公布了 CTEP-P9466 的哪些疗效结果?

这项 2 期研究有两个共同的主要终点。第一个是估计接受三联疗法的患者与历史对照组相比的 CR率。最终,三联疗法组的 CR 率为 20%。因此,该研究达到了这一主要终点。总体而言,[三联疗法]的ORR也相当高,达到84%。单用达拉菲尼和曲美替尼的 CR 率为 16%。

第二个共同主要终点是比较两个研究臂的最大肿瘤缩小率。三联疗法的最大肿瘤缩小率[中位数]为[-68.8%],而单用达拉菲尼和曲美替尼的最大肿瘤缩小率为[-63.1%]。差异不大,因此未达到终点。

从一些次要终点来看,中位随访时间为[27.4]个月,三联疗法与双联疗法的PFS相似,分别为20.9个月[95% CI,11.3-未达标(NR)]与21.7个月[95% CI,9.6-未达标(NR)]。考虑到[68%]的患者之前接受过抗PD-1免疫疗法,整个50例患者队列的中位总生存期[OS]为36个月[95% CI, 23-NR]。三联疗法的2年OS率为74% [95% CI, 50%-87%] ,而双联疗法为57% [95% CI, 34%-74%] 。

在肿瘤负荷较低的亚组中,三联疗法的2年生存率为80% [95% CI, 50%-93%] ,双联疗法为59% [95% CI, 32%-79%] 。我们将对患者的生存期进行更长时间的跟踪。

报告了哪些安全性结果?

我们看到了达拉非尼和曲美替尼治疗黑色素瘤时常见的、众所周知的不良反应(AEs)。不出所料,血小板减少症和中性粒细胞减少症等血液学毒性在三联疗法中更为常见,因为这些都是纳维他克的已知不良反应;但是,3级不良反应非常罕见。

总体而言,包括三联疗法在内的研究方案的耐受性相当好。在总共50名患者中,每个研究臂只有2名患者[由于]AE而不得不中断治疗。

这项研究的下一步工作和潜在影响是什么?

我们将对患者进行更长时间的生存期随访,以观察随访时间越长,我们观察到的2 年 OS 率的一些差异会有什么变化。我们还将开始分析研究中的相关因素,包括从患者身上采集的血液、组织和肿瘤样本,[研究]全外显子组和 RNA 测序、免疫面板和细胞凋亡标志物。根据较长时间的生存随访结果和相关分析的一些数据,我们可能会在免疫治疗后对患者进行更大规模的随机研究,研究生存终点。

参考文献

Eroglu Z, Mehner JM, Anita Giobbie-Hurder A, et al. Dabrafenib和曲美替尼联合或不联合navitoclax治疗BRAF突变型(MT)转移性黑色素瘤(MM)患者(pts)的随机II期试验(CTEPP9466)。J Clin Oncol.2023;41(suppl 16):9511.doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9511



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